北京時間2020年12月29日凌晨0時，《細胞》(Cell)發(fā)表中科院院士、西湖大學校長施一公課題組的一項新研究。

　　研究首次報道了γ-分泌酶(γ-secretase)結合三種小分子抑制劑(Gamma-Secretase Inhibitor, GSI)和一種調節(jié)劑(Gamma-Secretase Modulator, GSM)的4個原子分辨率冷凍電鏡結構，闡明了γ-分泌酶識別不同種類抑制劑及調節(jié)劑的分子機理。

　　該研究首次完整展現了γ-分泌酶結合底物與藥物的全過程，為了解γ-分泌酶活性調節(jié)機制提供了前所未有的精準藍圖，也將極大地推進下一代γ-分泌酶抑制劑及調節(jié)劑的設計與優(yōu)化。

　　該論文第一作者、原清華大學結構生物學高精尖中心卓越學者、現任中國農業(yè)大學教授楊光輝向《中國科學報》介紹，這項工作將為研究阿爾茲海默癥以及癌癥相關具有底物選擇性的γ-分泌酶抑制劑提供重要的結構信息。

　　阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease)是當今世界范圍內患病最廣泛、病情最嚴重的神經退行性疾病，目前為止尚無任何特效藥物。

　　“γ分泌酶是個蛋白酶，它的功能是去切割或水解其它蛋白質，淀粉樣蛋白就是它的水解對象之一，這類蛋白的斑塊沉積與阿爾茲海默癥的發(fā)病關系非常密切。”楊光輝告訴《中國科學報》。一直以來，科學家都在圍繞阿爾茲海默癥病人特異性標志物“淀粉樣斑塊沉積”形成這一原理來開發(fā)疾病治療策略，許多針對阿爾茲海默癥的藥物研發(fā)也直接以γ-分泌酶作為靶點，以期通過調節(jié)其活性來治療疾病。

　　回顧歷史，以γ-分泌酶作為靶點藥物也曾進入臨床II期或III期試驗，但均以失敗結束。其中，首個進入臨床III期試驗的γ-分泌酶抑制劑小分子藥物Semagacestat的試驗結果顯示，藥物使用并未延緩疾病發(fā)展，據論文共同第一作者、清華大學生命學院助理研究員周瑞介紹，“Semagacestat不但導致了患者認知能力和日常活動能力減弱，還提高了病人患皮膚癌的風險?！本科湓?，極有可能是由于這種抑制劑在抑制APP的切割同時，還抑制了γ-分泌酶的另一重要底物Notch的切割。

　　為從失敗中尋找答案，在最新的這項工作中，研究人員首先解析了γ-分泌酶與其抑制劑Semagacestat的3.0 埃分辨率結構，發(fā)現Semagacestat形成的“位阻”是其發(fā)揮抑制作用、產生副作用的機制。

　　接下來，研究人員解析了γ-分泌酶結合另一種抑制劑Avagacestat的3.1 埃的結構。Avagacestat由百時美施貴寶(BMS)研發(fā)，目前已進入臨床II期試驗階段。

　　“結果出乎意料，Avagacestat結合在與Semagacestat幾乎一致的位置，也存在‘位阻’，但其相互作用呈現更為‘松散’的狀態(tài)?！睏罟廨x告訴《中國科學報》，“這提示我們Avagacestat的底物選擇性或許和這些相互作用形式的不同有關?！蓖瑫r，為更全面的闡述所有類型抑制劑的作用機理，研究人員還進一步解析了γ-分泌酶結合過渡狀態(tài)類似物(TSA)抑制劑L685,458的結構。

　　該研究揭示了三種不同的γ-分泌酶抑制劑的作用機理，分析了其共同點，更重要的是揭示了三者之間的區(qū)別，為未來優(yōu)化和設計具有底物特異性的抑制劑奠定了堅實基礎。

　　此外，研究人員還圍繞γ-分泌酶活性調節(jié)劑(GSMs)的機理，解析了相關冷凍電鏡結構，分辨率高達2.6 埃，對更加完整地理解γ-分泌酶活性調節(jié)提供了結構信息。

　　施一公實驗室一直致力于揭示阿爾茲海默癥發(fā)病機理，γ-分泌酶三維結構及其工作機理的解析是一個重要方向，多年來在《自然》(Nature)、《科學》(Science)、《細胞》(Cell)等期刊上發(fā)表了多項以這一蛋白酶為核心的研究成果。

　　“實驗室前期所進行的人源γ-分泌酶以及γ-分泌酶結合重要底物冷凍電鏡結構研究為今天發(fā)表有關γ-分泌酶的藥物調節(jié)結構打下了良好的基礎，它們之間是一個層層遞進的關系，在之前底物的結構基礎上，這次的成果更清楚的揭示了這些調節(jié)劑和抑制劑是怎樣抑制底物進入的，為之前臨床藥物的失敗提供了解釋，是領域內一項重要的基礎研究成果?！敝苋鸾榻B道，團隊未來將進一步在γ-分泌酶活性調節(jié)、淀粉樣沉淀、Tau蛋白等領域就阿爾茲海默癥研究進行進一步的攻關。

　　據了解，施一公為該研究論文的通訊作者，楊光輝與周瑞、清華大學生命學院三年級博士生郭雪飛為論文的共同第一作者。