浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院趙俊杰研究團隊在《科學(xué)》發(fā)文，提出了一種全新的褶皺MOF薄膜，解鎖了MOF薄膜可拉伸的性能，賦予了MOF薄膜即插即用的潛力，為這類材料在分離膜、柔性電子等領(lǐng)域的集成應(yīng)用開辟了新的路線。

　　浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院胡海嵐教授團隊在《科學(xué)》發(fā)文，闡述了氯胺酮腦區(qū)特異性作用背后的神經(jīng)基礎(chǔ)，構(gòu)建了以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論，這將為臨床上氯胺酮的用藥策略以及新型藥物的研發(fā)提供理論指導(dǎo)。

研究詳情↓

　　當(dāng)MOF薄膜有了褶皺……

　　金屬有機框架（MOF）是一類新興的多孔晶體材料，在氣體存儲、分離、催化、傳感、生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。然而，MOF粉末難溶難熔、薄膜又硬又脆，使這類材料成型加工極為困難，以往一直是阻礙這類材料集成應(yīng)用的瓶頸。

　　浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院趙俊杰研究團隊提出了一種全新的褶皺MOF薄膜，突破了上述難題。團隊構(gòu)建了限域界面合成的方法，通過“反應(yīng)-擴散”控制，獲得了含有多種圖靈圖案的褶皺MOF薄膜，解鎖了MOF薄膜可拉伸的性能，賦予了MOF薄膜即插即用的潛力，為這類材料在分離膜、柔性電子等領(lǐng)域的集成應(yīng)用開辟了新的路線。這項研究成果于2024年8月9日發(fā)表在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science，論文題目為Wrinkled metal-organic framework thin films with tunable Turing patterns for pliable integration。

　　構(gòu)筑“皺褶”結(jié)構(gòu)的獨特方法

　　因具有超高比表面積、可靈活設(shè)計的化學(xué)組成、易于調(diào)控的孔道結(jié)構(gòu)，MOF材料在許多領(lǐng)域展現(xiàn)了出色的應(yīng)用前景。將MOF材料加工成連續(xù)、致密的薄膜對于膜分離、電子器件、醫(yī)療設(shè)備等領(lǐng)域具有重大意義。然而，以往的MOF薄膜普遍又硬又脆，連微小的拉伸形變也難以承受。如何才能讓MOF薄膜獲得可拉伸的性能從而實現(xiàn)柔性集成呢？

　　趙俊杰團隊找到了一種非常巧妙的方法——讓MOF薄膜形成“皺褶”結(jié)構(gòu)，在大大增加其活性表面的同時還可以賦予其出色的形變能力。這種創(chuàng)新設(shè)計一舉改變了MOF薄膜“一拉就斷、一掰就碎”的命運，讓這類材料煥發(fā)出全新的生命力。

　　為了制造出這種“皺褶”MOF薄膜，研究團隊采用了一種基于“圖靈機制”的方法。1952年艾倫?圖靈(Alan Turing)提出了一種“反應(yīng)-擴散”模型，用于解釋自然界中圖案形成的機制。在過去的七十多年中，圖靈圖案已在自然界許多的體系中被觀察到，比如動物的斑紋、植物的花紋、珊瑚的結(jié)構(gòu)等。圖靈機制的關(guān)鍵在于，當(dāng)兩種化學(xué)物質(zhì)在特定條件下相互作用時，它們的反應(yīng)－擴散過程會導(dǎo)致局部的激活和長程的抑制，從而產(chǎn)生斑紋狀圖案。

　　受圖靈理論的啟發(fā)，研究團隊巧妙地提出了一種限域界面合成的方法。他們在原子層沉積（ALD）的氧化鋅表面添加了聚合物覆蓋層，從而構(gòu)筑了一個限域反應(yīng)空間。在這個空間內(nèi)，合成MOF的反應(yīng)試劑自上而下擴散，氧化鋅表面釋放的堿性水解產(chǎn)物自下而上擴散，從而形成一組相向運動的化學(xué)行波。通過數(shù)學(xué)建模與數(shù)值模擬，研究人員發(fā)現(xiàn)通過調(diào)控“反應(yīng)-擴散”條件，可獲得形態(tài)各異的波的失穩(wěn)狀態(tài)，即產(chǎn)生了圖靈圖案。進(jìn)一步地，研究團隊在實驗中通過改變反應(yīng)試劑的濃度、聚合物覆蓋層的厚度，制備出5類共13種圖靈圖案，獲得了形貌可調(diào)的皺褶MOF薄膜。這些圖案涵蓋了經(jīng)典的迷宮狀條紋、點狀、環(huán)狀等多種圖靈圖案類型，與自然界中海鰻、箱鲀、豹等動物的斑紋十分相似。

　　挖掘MOF薄膜的巨大潛力

　　引入褶皺結(jié)構(gòu)不僅大幅增加了MOF薄膜的有效表面積，而且賦予了薄膜出色的柔韌性，使其能夠承受高達(dá)53.2%的應(yīng)變而不被破壞。而MOF本體能夠承受的應(yīng)變常常不超過0.3%。

　　褶皺MOF薄膜優(yōu)異的力學(xué)性能使得MOF材料能像“貼紙”一樣輕松實現(xiàn)在不同基底之間的轉(zhuǎn)移。研究人員將其轉(zhuǎn)移到有機玻璃、多孔陶瓷、金屬電極等多種基底上，發(fā)現(xiàn)薄膜的結(jié)構(gòu)和性能可以得到完好保留。

　　通過這種靈活轉(zhuǎn)移的加工方式，研究團隊制備出了基于MOF材料的氣體分離膜，實現(xiàn)了氫氣/二氧化碳的高效分離。此外，他們還將褶皺MOF薄膜轉(zhuǎn)移到柔性電極上，制造出可彎曲的濕度傳感器。通過這兩種應(yīng)用場景，我們可以窺見MOF薄膜即插即用的巨大潛力。

　　“這項研究為MOF薄膜材料提出了一種新的結(jié)構(gòu)形態(tài)，實現(xiàn)了薄膜制造過程與功能化集成的解耦，賦予了這類材料更具想象空間的應(yīng)用方式，希望我們的研究可以助力低碳化工、可穿戴設(shè)備、醫(yī)療健康等領(lǐng)域的發(fā)展。”趙俊杰說。

　　本論文的第一通訊單位是浙江大學(xué)，第一作者是浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院碩士研究生羅昕宇，通訊作者為其導(dǎo)師浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院“百人計劃”研究員趙俊杰。參與該項研究的還包括浙江大學(xué)羅英武教授、陳圣福教授、周昊飛研究員、徐彥副教授、博士研究生張銘、胡予繽、碩士研究生郝胤喧，上海同步輻射光源許子健、陳省，新加坡國立大學(xué)林藝良助理教授。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金、浙江省“尖兵”“領(lǐng)雁”研發(fā)攻關(guān)計劃項目、浙江省杰出青年基金、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金等的資助支持。

　　在這個腦區(qū)，氯胺酮打響抗擊抑郁“第一槍”

　　進(jìn)入人類視野50多年來，氯胺酮的“前半生”是麻醉劑或毒品“K粉”，后來因為臨床上意外發(fā)現(xiàn)的快速抗抑郁效果，讓科學(xué)家看到了研發(fā)高效抗抑郁藥物的希望。氯胺酮從“魔鬼”到“天使”的切換，最大的挑戰(zhàn)來自于：人們能否準(zhǔn)確地把握氯胺酮抗抑郁的核心機制。

　　浙江大學(xué)胡海嵐教授團隊研究發(fā)現(xiàn)：氯胺酮在進(jìn)入抑郁大腦后，特異性地靶向了大腦中的“反獎賞中心”——外側(cè)韁核腦區(qū)（LHb），該腦區(qū)神經(jīng)元上的NMDA受體是氯胺酮起效的初始靶點。研究團隊闡述了腦區(qū)特異性現(xiàn)象背后的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)，并界定了神經(jīng)信號從外側(cè)韁核到海馬腦區(qū)的上下游關(guān)系。

　　此前，胡海嵐團隊分別于2018年、2023年在Nature雜志發(fā)表論文闡述氯胺酮的快速和長效抗抑郁機制。最新的研究論文Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant于2024年8月9日發(fā)表在Science雜志，為氯胺酮的抗抑郁“路線”完成了一塊重要的“拼圖”。它與前兩項研究一起，構(gòu)建起以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論，這將為臨床上氯胺酮的用藥策略以及新型藥物的研發(fā)提供理論指導(dǎo)。

　　“平行”發(fā)力還是“定點”突破？

　　已有研究表明：氯胺酮主要是通過結(jié)合神經(jīng)元上的NMDA受體而起效的。也就是說，氯胺酮的主要分子靶點是NMDA受體。但是，NMDA受體在全腦廣泛表達(dá)、分布，氯胺酮是同步作用于全腦，還是首先作用于個別腦區(qū)？這在學(xué)術(shù)界尚無定論，也是理解氯胺酮作用機制的關(guān)鍵問題。

　　要回答這個問題并不簡單。胡海嵐團隊2018年發(fā)表的研究指出，氯胺酮的一個去向是外側(cè)韁核，它能遏制外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電從而緩解抑郁。其他科研團隊的研究則提示，氯胺酮影響了大腦中的海馬區(qū)、皮層區(qū)等，引起了這些區(qū)域神經(jīng)可塑性方面的向好變化。到底孰先孰后或是“平行”發(fā)生，學(xué)術(shù)界缺乏直接的實驗證據(jù)。

　　“氯胺酮快速起效的特性，為我們提供了時間上的區(qū)分度?！闭撐牡谝蛔髡?、博士后陳敏介紹了他們設(shè)計的一組實驗：在抑郁小鼠的腹腔注射氯胺酮，觀察小鼠大腦在短時間內(nèi)發(fā)生的變化?！霸趲追昼姷?、2小時的時間尺度內(nèi)，外側(cè)韁核的神經(jīng)元活性出現(xiàn)了顯著下降；但讓人驚訝的是，海馬和皮層等其他腦區(qū)的神經(jīng)元活性幾乎沒有任何改變。”

　　無論是體外腦片觀察還是在體電生理記錄，都顯示外側(cè)韁核都是最先響應(yīng)的腦區(qū)。“這說明氯胺酮對NMDA受體的作用呈現(xiàn)腦區(qū)特異性，而不是同步作用于多個腦區(qū)。最先響應(yīng)的腦區(qū)標(biāo)志著它與氯胺酮有更直接的相互作用?！焙拐f。

　　一種分子何以“錨定”一個腦區(qū)

　　作為一種有機小分子，氯胺酮怎么會做出 “選擇”從而在特異腦區(qū)起效呢？胡海嵐認(rèn)為這不僅取決于氯胺酮本身，更大的因素來自于氯胺酮與神經(jīng)元的相互作用方式，以及局部神經(jīng)元的活動特性。為此，研究團隊對比觀察了抑郁癥小鼠中的外側(cè)韁核和海馬兩個腦區(qū)。

　　“NMDA受體是一種離子通道，它們在神經(jīng)元活躍時開放?！闭撐牡诙髡唏R爽爽博士介紹，而氯胺酮的靶向位點在離子通道的內(nèi)部，在神經(jīng)元活躍NMDA受體打開時，氯胺酮才能趁機而入。因此它的阻斷具有活動性依賴的特點?！睂嶒烇@示，抑郁大腦外側(cè)韁核神經(jīng)元的活動性明顯高于海馬椎體神經(jīng)元，這導(dǎo)致了氯胺酮有更多的機會結(jié)合阻斷外側(cè)韁核的NMDA受體。研究人員還嘗試調(diào)節(jié)兩個腦區(qū)的神經(jīng)元的活動性，成功逆轉(zhuǎn)了它們對于氯胺酮的敏感程度。

　　細(xì)察兩個腦區(qū)神經(jīng)元的突觸，研究人員還發(fā)現(xiàn)一處不同：外側(cè)韁核神經(jīng)元的突觸外NMDA受體儲備明顯小于海馬神經(jīng)元。研究團隊認(rèn)為這意味著少量的氯胺酮就能“覆蓋”外側(cè)韁核的NMDA受體，從而表現(xiàn)出更高的“阻斷效率”。

　　由此，關(guān)于氯胺酮的腦區(qū)特異性機制，胡海嵐團隊指出其背后有多重的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)：它是由氯胺酮活動依賴的藥物特性、不同腦區(qū)神經(jīng)元的活動性高低以及不同腦區(qū)突觸外NMDA受體的儲備等多種因素共同介導(dǎo)的。

　　誰在上游，誰在下游？

　　對于分子靶點的追蹤，胡海嵐團隊已從NMDA受體這一大類分子，聚焦到到特定腦區(qū)的NMDA受體，指出外側(cè)韁核的NMDA受體是氯胺酮作用的關(guān)鍵靶點。然而，對于氯胺酮抗抑郁作用的核心機制，不僅需要有分子靶點的描述，更需要在神經(jīng)環(huán)路層面揭示初始靶點，特別是上游和下游的關(guān)系。

　　已有的研究提示，除了外側(cè)韁核，還有其他的腦區(qū)也參與了氯胺酮的抗抑郁作用。比如，氯胺酮經(jīng)腹腔注射還引起了海馬區(qū)五羥色胺和神經(jīng)生長因子BDNF的升高，但沒有現(xiàn)成的證據(jù)表明誰是主因。對此，研究人員設(shè)計了一組實驗：特異性局部敲除小鼠外側(cè)韁核神經(jīng)元的NR1（NMDA受體的亞基），氯胺酮就不再具有快速抗抑郁的行為學(xué)效果。對這只小鼠同樣進(jìn)行氯胺酮腹腔注射，它海馬區(qū)的五羥色胺和BDNF沒有出現(xiàn)明顯的升高。

　　“這說明，外側(cè)韁核是氯胺酮作用的起始腦區(qū)，其在海馬引起的反應(yīng)很可能是作為下游反應(yīng)參與了氯胺酮的抗抑郁作用?！焙拐f。如果把氯胺酮在腦內(nèi)的作用路徑比作是打保齡球，外側(cè)韁核神經(jīng)元的NMDA受體就是其中的“1號球瓶”，氯胺酮在推倒“1號球瓶”后觸發(fā)了其他“球瓶”的系列反應(yīng)。

　　從理論到臨床

　　“氯胺酮為人類認(rèn)識和攻克抑郁癥提供了一把鑰匙。”自本世紀(jì)氯胺酮快速抗抑郁效果被發(fā)現(xiàn)以來，學(xué)術(shù)界涌現(xiàn)了大量氯胺酮抗抑郁機制的研究。胡海嵐研究團隊是其中特色鮮明的一支，他們開創(chuàng)了全新的研究視角，構(gòu)建了以外側(cè)韁核NMDA受體為核心的氯胺酮抗抑郁理論體系。

　　2018年，胡海嵐研究團隊在Nature發(fā)文闡述氯胺酮快速抗抑郁的腦機制，首次將抑郁癥與外側(cè)韁核的簇狀放電聯(lián)系起來，指出氯胺酮能通過結(jié)合外側(cè)韁核神經(jīng)元上的NMDA受體抑制簇狀放電；2023年研究團隊再次在Nature發(fā)文，闡釋氯胺酮長效抗抑郁的腦機制，指出氯胺酮獨特的“嵌入式”作用機制促成了其藥效持續(xù)時間遠(yuǎn)高于其半衰期。此次Science的論文則致力于回答腦區(qū)特異性機制和藥物作用的上下游關(guān)系，這為完整理解氯胺酮抗抑郁機制添加了一塊重要“拼圖”，為氯胺酮的臨床用藥和新型抗抑郁藥物的研發(fā)改造提供了理論指導(dǎo)。

　　在理解氯胺酮的抗抑郁機制方面，學(xué)術(shù)界目前主要有兩種主流的學(xué)說：一種是“去抑制”假說，認(rèn)為抗抑郁是由于大腦中的“烏云”被驅(qū)散了，氯胺酮是通過抑制了腦內(nèi)過度激活的“剎車”從而緩解抑郁情緒的；而另一種是“神經(jīng)可塑”假說，認(rèn)為抗抑郁是由于增加了讓大腦快樂的物質(zhì)或連接，氯胺酮能促發(fā)大腦產(chǎn)生更多利于神經(jīng)生長和建立突觸的物質(zhì)。胡海嵐最新的這項研究，一方面為外側(cè)韁核在“去抑制”過程中的核心作用提供了直接的實驗證據(jù)；另一方面也不否認(rèn)神經(jīng)可塑性的影響，并進(jìn)一步界定了外側(cè)韁核腦區(qū)和其他腦區(qū)的神經(jīng)可塑性變化在抗抑郁路徑上的先后聯(lián)系。“這一工作將以上兩種假說自然地聯(lián)系在一起，也為以往氯胺酮研究中發(fā)現(xiàn)的多種機制提供了更為統(tǒng)一的解釋?！焙拐f。

　　胡海嵐研究團隊的一系列研究也引發(fā)了臨床上的關(guān)注與跟進(jìn)。此前，抑郁癥臨床治療的常見手段——深部腦刺激（DBS）很少注意到韁核腦區(qū)，自2018年團隊發(fā)文指出外側(cè)韁核的重要地位以來，臨床上開展了更大樣本的韁核DBS治療抑郁的研究。上海瑞金醫(yī)院和北京301醫(yī)院利用DBS抑制韁核放電，嘗試對13例難治型抑郁患者進(jìn)行治療，其中11例取得了顯著的療效?！芭R床上的反饋進(jìn)一步支持了我們以外側(cè)韁核為核心的抑郁癥新理論，也更加激勵我們繼續(xù)深入探索核心機制，為人類最終攻克抑郁癥而努力?！瘪R爽爽說。

　　浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院/教育部腦與腦機融合前沿科學(xué)中心/腦機智能全國重點實驗室/良渚實驗室/新基石研究員胡海嵐教授是本文的通訊作者，博士后陳敏為第一作者。此外，博士生馬爽爽、特聘研究員劉含笑、博士生董一言、湯景翔、倪哲一、段陳遲、博士后檀毅、李輝、楊艷副教授、華盛頓大學(xué)Christopher Lingle教授等也在其中做出了重要貢獻(xiàn)。本研究還得到了浙江大學(xué)段樹民教授、黃荷鳳教授，華東師范大學(xué)曹曉華教授、北京大學(xué)李毓龍教授的大力支持。李啟靖教授、Carlos Zarate教授、李浩洪教授為本研究提供了寶貴的指導(dǎo)和建議。該研究主要受科技創(chuàng)新2030重大項目、國家自然科學(xué)基金、上海高等研究院繁星科學(xué)基金、新基石科學(xué)基金等項目的資助。