長期以來，氯胺酮的抗抑郁機(jī)制一直被置于NMDA受體拮抗的理論框架下進(jìn)行解釋——即通過阻斷NMDA受體，引發(fā)下游谷氨酸能突觸功能增強(qiáng)與神經(jīng)可塑性重建。然而，隨著臨床與臨床前證據(jù)的不斷積累，以細(xì)胞膜受體為中心的經(jīng)典范式逐漸顯現(xiàn)出其解釋力的局限。值得注意的是，作為一類典型的精神活性物質(zhì)，氯胺酮在穿越血腦屏障進(jìn)入中樞后，不僅作用于各類膜蛋白靶點(diǎn)，也必然廣泛分布于胞內(nèi)環(huán)境。

　　中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所團(tuán)隊(duì)與北京腦科學(xué)與類腦研究所團(tuán)隊(duì)合作，闡明了氯胺酮的抗抑郁關(guān)鍵機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)了療效更佳、副作用更低的快速抗抑郁候選化合物。

　　研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)氯胺酮通過直接調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝，增加細(xì)胞內(nèi)腺苷，內(nèi)側(cè)前額葉皮層腺苷信號是介導(dǎo)氯胺酮快速抗抑郁作用的關(guān)鍵信使。研究者以增強(qiáng)腺苷釋放為表型指標(biāo)，設(shè)計(jì)并篩選了一系列氯胺酮衍生物，對氯胺酮結(jié)構(gòu)進(jìn)行系統(tǒng)性改造，重點(diǎn)修飾其芳香環(huán)氯取代基、環(huán)己酮第六位及氨基側(cè)鏈。其中，去氯氯胺酮在同等劑量下誘導(dǎo)的腺苷釋放顯著強(qiáng)于氯胺酮；去氯氯胺酮在極低劑量下即能誘發(fā)更強(qiáng)、更持久的腺苷信號，并在行為學(xué)測試中表現(xiàn)出優(yōu)于氯胺酮的抗抑郁功效，同時(shí)其引發(fā)的運(yùn)動亢進(jìn)副作用顯著減弱。尤為重要的是，腺苷釋放能力與NMDA受體抑制效應(yīng)之間出現(xiàn)明顯解耦，提示氯胺酮的抗抑郁作用并非完全依賴于NMDA受體阻斷機(jī)制。

　　相關(guān)研究成果以Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT為題，發(fā)表在《自然》（Nature）上。

氯胺酮及其衍生物結(jié)構(gòu)活性研究

氯胺酮衍生物去氯氯胺酮的腺苷活性及其抗抑郁作用驗(yàn)證