近日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等，揭示了在受限環(huán)境中，機(jī)械擠壓力通過誘導(dǎo)醛脫氫酶ALDH1B1介導(dǎo)的醛類代謝重塑，從而維持腫瘤細(xì)胞存活并促進(jìn)其遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。

　　腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因，其關(guān)鍵機(jī)制在于腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)復(fù)雜微環(huán)境中實(shí)現(xiàn)長距離遷移。特別是，當(dāng)腫瘤細(xì)胞穿越狹窄受限空間時(shí)，其受限遷移能力決定轉(zhuǎn)移過程能否成功。因此，理解腫瘤細(xì)胞在受限條件下的遷移行為，對揭示轉(zhuǎn)移本質(zhì)及開發(fā)干預(yù)策略具有重要意義。

　　代謝重塑是腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，轉(zhuǎn)移的各個(gè)階段都伴隨著特定的代謝適應(yīng)。然而，在受限的物理微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞在承受持續(xù)性機(jī)械擠壓時(shí)，如何通過動(dòng)態(tài)的代謝重編程來維持能量供應(yīng)、保障結(jié)構(gòu)完整并實(shí)現(xiàn)存活與遷移，其具體分子機(jī)制尚不明確。闡明這一“機(jī)械—代謝”耦合機(jī)制，將為了解腫瘤轉(zhuǎn)移的深層驅(qū)動(dòng)原理提供新視角。

　　研究運(yùn)用靶向1685種代謝酶的CRISPR/Cas9體內(nèi)篩選體系，發(fā)現(xiàn)醛脫氫酶ALDH1B1是腫瘤細(xì)胞在肺毛細(xì)血管內(nèi)存活的關(guān)鍵因子。機(jī)制解析表明，機(jī)械擠壓促使CSK23與IKKβ激酶相互作用增強(qiáng)，進(jìn)而誘導(dǎo)IKKβ第177和181位絲氨酸磷酸化，激活NF-κB信號通路，最終上調(diào)ALDH1B1的表達(dá)。ALDH1B1的上調(diào)增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對醛類物質(zhì)的解毒能力，并通過抑制鐵死亡，幫助腫瘤細(xì)胞在受限的血管遷移環(huán)境中存活，促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移。

　　這一研究揭示了機(jī)械力通過重塑醛類代謝調(diào)控細(xì)胞死亡的新機(jī)制，并闡明了該機(jī)制在腫瘤轉(zhuǎn)移中的重要功能。這一發(fā)現(xiàn)深化了對腫瘤細(xì)胞在受限微環(huán)境中生存機(jī)制的認(rèn)識，也為開發(fā)靶向CSK23或ALDH1B1的抗腫瘤轉(zhuǎn)移策略提供了新方向。

　　12月14日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《自然-通訊》（Nature communications）上。研究工作得到科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委員會、中國科學(xué)院等的支持。

ALDH1B1維持腫瘤細(xì)胞在受限空間內(nèi)存活促進(jìn)遠(yuǎn)端定植