晝夜節(jié)律是生物體為適應(yīng)地球24小時周期性環(huán)境變化而進(jìn)化出的內(nèi)源性計時機(jī)制，對動物行為和生理過程具有調(diào)節(jié)作用。一旦節(jié)律紊亂，可能引發(fā)各類健康問題。因此，重構(gòu)并解析大腦節(jié)律時鐘網(wǎng)絡(luò)的精細(xì)結(jié)構(gòu)與功能，成為研究節(jié)律行為神經(jīng)機(jī)制的關(guān)鍵，但目前該網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)與功能存在未知。

　　近日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心團(tuán)隊等，在單細(xì)胞水平上重構(gòu)了人類視交叉上核（SCN）——調(diào)控晝夜節(jié)律行為的核心腦區(qū)的細(xì)胞構(gòu)筑與空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，并解析了人類SCN的神經(jīng)元亞型。該研究通過對圖譜的深度挖掘，揭示了人類SCN特有的神經(jīng)肽信號通路和跨物種保守的基因調(diào)控程序，并發(fā)現(xiàn)了與人群中時型差異相關(guān)的潛在神經(jīng)機(jī)制。

　　研究綜合運用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、單核RNA測序技術(shù)以及基于深度學(xué)習(xí)的組織學(xué)分析，構(gòu)建了整合組織學(xué)信息、細(xì)胞組成以及基因表達(dá)譜的人類SCN細(xì)胞圖譜。研究通過對人類SCN三維結(jié)構(gòu)的全面重構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其富含血管網(wǎng)絡(luò)，且通過這些血管與終板血管器相連，提示SCN可能通過此門靜脈系統(tǒng)控制其他腦區(qū)的節(jié)律活動。

　　研究進(jìn)一步鑒定了7種具有特異性轉(zhuǎn)錄組和空間分布特征的人類SCN神經(jīng)元亞型。通過與小鼠及以獼猴為代表的非人靈長類SCN轉(zhuǎn)錄組比較，研究揭示了轉(zhuǎn)錄因子LHX1和RORB調(diào)控的SCN基因模塊與功能分區(qū)在物種間的高度保守性。同時，跨物種比較分析顯示，人類SCN的神經(jīng)肽信號網(wǎng)絡(luò)經(jīng)歷了重組。研究人員將全基因組關(guān)聯(lián)分析相關(guān)基因映射到人類SCN圖譜，發(fā)現(xiàn)AVP/NMS神經(jīng)元亞型富集了與人類早起時型相關(guān)的基因，為人群中時型差異的神經(jīng)機(jī)制提供了潛在解釋。

　　該研究繪制了全面的人類SCN細(xì)胞圖譜，為基礎(chǔ)與臨床醫(yī)學(xué)研究提供了重要資源，也為理解人類生物鐘的分子與神經(jīng)機(jī)制提供了依據(jù)。

　　相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《神經(jīng)元》（Neuron）上。研究工作得到科技創(chuàng)新-2030重大項目、國家自然科學(xué)基金等的支持。

研究主要成果示意圖