近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科沈南教授和中-澳個(gè)體化免疫學(xué)聯(lián)合研究中心卡羅拉·維努埃薩（Carola  Vinuesa）教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊Science發(fā)表題為T(mén)he transcriptional factor ZEB2 drives the formation of age-associated B cells的研究論文。該研究首次揭示了轉(zhuǎn)錄因子ZEB2對(duì)狼瘡致病性B細(xì)胞新亞群ABC細(xì)胞譜系特化的調(diào)控功能和機(jī)制，為自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制提供了深刻的見(jiàn)解，有助于開(kāi)發(fā)更有效的治療手段和方案。這也是繼2024年1月12日黃來(lái)源（Ng Lai Guan）團(tuán)隊(duì)在Science上發(fā)表題為Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors的研究論文之后，交大醫(yī)學(xué)院2024年首月發(fā)表的第2篇Science論文。

　　系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）是自身免疫疾病的原型，其特征為自身反應(yīng)性B細(xì)胞的過(guò)度活化和自身抗體的大量產(chǎn)生，并伴隨全身性的免疫系統(tǒng)紊亂以及靶組織炎癥損傷。當(dāng)前針對(duì)B細(xì)胞的治療手段主要包括單抗類(lèi)藥物和靶向B細(xì)胞重要通路的抑制劑分子藥物，而這些治療方法往往攻擊整體B細(xì)胞群，可能會(huì)出現(xiàn)兩類(lèi)問(wèn)題，一是由于保護(hù)性的B細(xì)胞被清除，病人容易出現(xiàn)感染等副反應(yīng)；二是缺乏精準(zhǔn)的治療范圍，致病性B細(xì)胞的靶向效率下降，不能深度清除B細(xì)胞，導(dǎo)致部分患者對(duì)藥物的反應(yīng)不強(qiáng)，長(zhǎng)期預(yù)后不佳。因此，鑒定系統(tǒng)性紅斑狼瘡中致病性的B細(xì)胞亞群，并尋找其功能紊亂的調(diào)控機(jī)制一直是狼瘡研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。開(kāi)展這方面的研究對(duì)于開(kāi)發(fā)更精準(zhǔn)、有效的治療策略，同時(shí)減少治療副作用和提高長(zhǎng)期預(yù)后具有重要意義。

　　本研究通過(guò)對(duì)初發(fā)狼瘡患者進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，全面分析了ABC細(xì)胞獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄組特征和差異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。結(jié)合Cas9基因編輯技術(shù)和體外誘導(dǎo)分化體系，成功篩選出調(diào)控人和小鼠ABC細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子ZEB2。團(tuán)隊(duì)在研究中對(duì)罕見(jiàn)病Mowat–Wilson綜合癥（ZEB2單倍劑量不足）患兒的外周血免疫細(xì)胞進(jìn)行了高維流式分析，發(fā)現(xiàn)由遺傳突變引起的ZEB2缺陷明顯降低了外周血中ABC細(xì)胞的比例。在狼瘡小鼠模型中觀察發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞中ZEB2缺陷可以減少ABC細(xì)胞的累積并緩解自身免疫的表型。

　　同時(shí)，該研究詳細(xì)揭示了ZEB2在ABC細(xì)胞中的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)ZEB2能夠與Mef2b基因第一個(gè)內(nèi)含子區(qū)域的人鼠保守的增強(qiáng)子元件結(jié)合，抑制Mef2b基因的表達(dá)和其介導(dǎo)的生發(fā)中心反應(yīng)，從而促進(jìn)ABC途徑的濾泡外效應(yīng)B細(xì)胞反應(yīng)。此外，ZEB2還能夠促進(jìn)ABC特征基因的表達(dá)，并調(diào)控ABC細(xì)胞獨(dú)特的吞噬功能。通過(guò)對(duì)表型和機(jī)制的綜合分析，闡明了ZEB2在決定ABC細(xì)胞的譜系特化過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

　　該研究還發(fā)現(xiàn)ZEB2可以通過(guò)影響JAK-STAT信號(hào)調(diào)控ABC細(xì)胞的分化和功能。托法替尼和巴瑞替尼是目前已被批準(zhǔn)用于治療類(lèi)風(fēng)關(guān)的JAK抑制劑藥物。在體外實(shí)驗(yàn)中，加入這兩種藥物均可以有效地減少ABC細(xì)胞的分化。研究人員在狼瘡小鼠中觀察到托法替尼的干預(yù)效果，能有效減少ABC細(xì)胞的累積和自身抗體水平。通過(guò)對(duì)托法替尼治療自身免疫疾病的隊(duì)列研究，他們發(fā)現(xiàn)靶向JAK-STAT通路可以有效降低外周ABC的比例，從而緩解疾病的活動(dòng)度。這些發(fā)現(xiàn)表明ZEB2-JAK-STAT調(diào)控軸在ABC誘導(dǎo)分化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，而干預(yù)ZEB2下游的JAK-STAT通路則有望緩解自身免疫疾病的發(fā)生和發(fā)展。

　　該研究論文的通訊作者為仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科沈南教授和中-澳個(gè)體化免疫學(xué)聯(lián)合研究中心卡羅拉·維努埃薩教授，風(fēng)濕科助理研究員戴黛、風(fēng)濕科博士研究生顧霜霜（現(xiàn)為仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)科基地規(guī)培醫(yī)師）和韓夏夏為論文的共同第一作者。仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科主任醫(yī)師丁慧華、陳盛和郭強(qiáng)對(duì)該研究工作做出了重要貢獻(xiàn)。

　　沈南簡(jiǎn)介

　　沈南，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科主任醫(yī)師，上海交通大學(xué)特聘教授，澳大利亞國(guó)立大學(xué)杰出榮譽(yù)教授，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任上海市自身免疫性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心主任、上海市風(fēng)濕病學(xué)研究所所長(zhǎng)、中澳個(gè)體化免疫研究中心共同執(zhí)行主任。973首席科學(xué)家、國(guó)家自然基金杰出青年基金獲得者、國(guó)家衛(wèi)生健康突出貢獻(xiàn)中青年專(zhuān)家、國(guó)家“萬(wàn)人計(jì)劃” 百千萬(wàn)工程領(lǐng)軍人才、上海市領(lǐng)軍人才。在國(guó)際上多本重要的學(xué)術(shù)期刊上擔(dān)任編委和副主編。在國(guó)際上有重要影響力的期刊Cell、Nature Genetics、Nature Medicine、Immunity、J Exp Med、Arthritis Rheumatol、J Clin Invest、Nature Communication、Blood、PNAS、PLoS Genetics 等雜志上發(fā)表論文100余篇。

　　沈南教授長(zhǎng)期從事以系統(tǒng)性紅斑狼瘡為代表的自身免疫病的發(fā)病機(jī)理、分子診斷及靶向性治療研究。近年來(lái)通過(guò)功能基因組學(xué)、細(xì)胞及分子免疫學(xué)等多種策略在SLE關(guān)鍵性致病通路的研究中取得顯著進(jìn)展：1）率先發(fā)現(xiàn)I型干擾素通路異常激活是狼瘡病人的主要分子表型，在此基礎(chǔ)上建立了用于評(píng)價(jià)狼瘡臨床亞群分類(lèi)及療效評(píng)價(jià)的新的生物標(biāo)記物分析系統(tǒng)；2）系統(tǒng)性闡述Ⅰ型干擾素通路過(guò)度活化對(duì)狼瘡免疫病理?yè)p傷的細(xì)胞及分子機(jī)制；3）揭示紅斑狼瘡Ⅰ型干擾素通路異常激活的遺傳及表觀遺傳機(jī)制；4）闡明了非編碼RNA在狼瘡關(guān)鍵致病通路中的重要調(diào)節(jié)作用。

　　沈南教授認(rèn)為不同階段的發(fā)展都是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)科的重要里程碑，每個(gè)階段都積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)并取得了重要的科研成果。這些成果為紅斑狼瘡的精準(zhǔn)治療提供了基礎(chǔ)，未來(lái)有望成為藥物靶標(biāo)和診斷試劑盒的依據(jù)。同時(shí)，風(fēng)濕病學(xué)科希望將前沿科學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，為患者提供更加精準(zhǔn)和個(gè)體化的治療方案，這是未來(lái)努力的方向和目標(biāo)。

　　通過(guò)一代代人的努力，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院在風(fēng)濕免疫領(lǐng)域已經(jīng)縮小了與國(guó)際先進(jìn)水平的差距，在基礎(chǔ)研究方面取得很大進(jìn)展，今后將繼續(xù)在轉(zhuǎn)化研究方面加大研究力度不斷努力。