一年春作首，奮進(jìn)正當(dāng)時(shí)。剛剛召開的學(xué)?！靶麓旱谝粫?huì)”吹響了新一年實(shí)干爭先的沖鋒號(hào)。面對(duì)新形勢(shì)和新任務(wù)，各學(xué)院各部門奮楫揚(yáng)帆，干字當(dāng)頭，高質(zhì)量發(fā)展的足音鏗鏘有力。

　　近日傳來好消息，我?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院郭瑞庭教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所高書山研究員團(tuán)隊(duì)，采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)在麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶EasC研究上取得新突破。該研究相關(guān)成果以“Chanoclavine synthase operates by an NADPH independent superoxide mechanism＂為題3月6日在國際頂級(jí)期刊《自然》（Nature）上在線發(fā)表。

　　郭瑞庭教授與高書山研究員為論文的共同通訊作者。杭州師范大學(xué)為論文的第一單位，中科院微生物所、湖北大學(xué)、荷蘭代爾夫特理工大學(xué)、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)、中國海洋大學(xué)為論文合作單位。這是學(xué)校首篇作為第一完成單位在Nature上發(fā)表的論文，實(shí)現(xiàn)了重大突破。

　　麥角生物堿類化合物最早于上世紀(jì)從真菌中分離得到，產(chǎn)生于多種曲霉和青霉，被譽(yù)為最重要的臨床藥用分子和天然毒素，被廣泛用來治療癌癥、偏頭疼、產(chǎn)后大出血和帕金森癥，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的相關(guān)藥物有10余種。近年來，麥角生物堿類化合物的微生物合成體系構(gòu)建與優(yōu)化成為各國科學(xué)家研究的焦點(diǎn)。

　　研究表明，過氧化氫酶EasC是麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶。但由于麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶EasC的結(jié)構(gòu)信息缺失，造成底物結(jié)合模式與酶催化機(jī)制長期以來處于黑箱之中，科學(xué)家們無法得知真正的催化機(jī)制，更無法進(jìn)一步進(jìn)行酶的改造。

　　郭瑞庭教授團(tuán)隊(duì)與高書山研究員團(tuán)隊(duì)合作，就這一懸而未決的科學(xué)問題開展了研究。郭瑞庭教授團(tuán)隊(duì)利用單顆粒冷凍電鏡解析了麥角生物堿合成酶EasC與底物的單顆粒冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)麥角生物堿底物結(jié)合區(qū)獨(dú)立于血紅素結(jié)合區(qū)之外，單獨(dú)存在于另一個(gè)區(qū)域中，完全顛覆了以往已知類型由血紅素和底物直接結(jié)合并催化的酶反應(yīng)機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合生物化學(xué)、同位素化學(xué)以及波譜學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一種全新的、不依賴輔酶-氧的非典型氧氣激活途徑。

　　在研究中，EasC將麥角生物堿底物提供的一個(gè)電子傳遞給血紅素結(jié)合區(qū)中的Fe(III)、后者同時(shí)和氧氣結(jié)合形成Fe(III)-O2- (該復(fù)合體名稱為Cpd III)；Cpd III進(jìn)一步分解成Fe(III)和超氧陰離子（O2?-）。該途徑產(chǎn)生的超氧陰離子可以進(jìn)一步通過超氧陰離子傳遞通道輸送至麥角生物堿底物反應(yīng)位點(diǎn)，催化一連串復(fù)雜的環(huán)化反應(yīng)以生成麥角生物堿。

圖1：超氧陰離子生成與麥角生物堿生物合成示意圖

　　據(jù)研究團(tuán)隊(duì)介紹，在以往的研究中，不同模式的氧氣激活途徑及其生物合成參與機(jī)制鮮見報(bào)道。學(xué)術(shù)界廣泛采用的典型氧氣激活途徑為酶結(jié)構(gòu)中的有機(jī)分子或金屬離子等輔酶與氧氣結(jié)合，形成輔酶-氧激活復(fù)合體；輔酶-氧激活復(fù)合體進(jìn)一步來催化底物的氧化/加氧等生物化學(xué)反應(yīng)。本研究展示了一種全新的氧氣激活途徑，即將氧氣轉(zhuǎn)化為超氧陰離子的非典型機(jī)制；該氧氣激活途徑通過產(chǎn)生超氧陰離子，而非典型激活途徑的輔酶-氧復(fù)合物，參與微生物藥物的生物合成，拓展了關(guān)于氧氣參與微生物合成代謝的機(jī)制和作用的研究，為深入理解微生物在不同環(huán)境條件下的代謝過程提供了新的視角和理論基礎(chǔ)。同時(shí)，本研究也讓過氧化氫酶的相關(guān)研究從H2O2依賴性酶轉(zhuǎn)向O2依賴性酶，拓展了過氧化氫酶這一氧化酶的研究領(lǐng)域。

　　Nature雜志的三名審稿人都給予該研究高度評(píng)價(jià)。一名審稿人的評(píng)審意見中提到“the paper is highly exciting and deserves being published in Nature.＂（這篇文章非常令人激動(dòng)并值得在Nature上發(fā)表）。另一名審稿人則提到“The results, particularly the cryoEM and superoxide assays, are compelling and well presented. I thoroughly enjoyed reading this manuscript and think the story presented is interesting, creative, and well-supported. It is well-suited for publication in Nature and has the following outstanding features… ”（這些結(jié)果，特別是單顆粒冷凍電鏡的結(jié)構(gòu)和超氧陰離子的分析部份，是很有說服力的，我非常享受閱讀這篇文章，并且認(rèn)為這個(gè)研究是有趣、創(chuàng)新的，并且有實(shí)驗(yàn)支持的，這篇文章非常適合發(fā)表在Nature期刊上，并且有以下幾個(gè)特別突出的重點(diǎn)…）。

　　從2024年8月投稿，到2025年1月即接收，論文的發(fā)表雖然驚喜但并不意外。據(jù)了解，郭瑞庭教授團(tuán)隊(duì)長期從事塑料降解酶、藥物靶點(diǎn)蛋白、萜類合成酶、P450酶、生物質(zhì)降解酶等的結(jié)構(gòu)解析與機(jī)理探討等研究，舉例來說，2017年團(tuán)隊(duì)在國際上首次解析了PET塑料降解酶IsPETase的晶體結(jié)構(gòu)，2020年發(fā)表了第一個(gè)自給自足P450酶的完整結(jié)構(gòu)文章。

　　截至目前，這個(gè)對(duì)“酶”情有獨(dú)鐘的團(tuán)隊(duì)已在Nature, Nat. Rev. Chem., Immunity, Nat. Catal., Nat. Commun., JACS, Angew. Chem. Int. Ed. 等雜志發(fā)表180余篇高水平論文，并有30多篇獲選為封面文章。“人類目前認(rèn)識(shí)的酶，不過占自然界所有酶的很小一部分，大自然中還有各種各樣的酶，我們既不認(rèn)識(shí)它，也不清楚它的功能作用，這鼓勵(lì)我們將繼續(xù)在這個(gè)領(lǐng)域永不止歇地探索?！眻F(tuán)隊(duì)成員說。

　　“該研究成果不僅是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院堅(jiān)持有組織科研，打破界限、協(xié)同創(chuàng)新取得的成果，也為學(xué)校推進(jìn)‘雙一流’建設(shè)注入了強(qiáng)大動(dòng)力，為地方經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展提供了有力支撐。”學(xué)?？蒲刑庁?fù)責(zé)人李勇進(jìn)教授表示，將不斷加大支持力度，為科研人員坐住坐穩(wěn)“冷板凳”、敢于善于“攀頂峰”做好服務(wù)，推動(dòng)形成更多“能上書架”“擺上貨架”的重大原始創(chuàng)新成果。

　　近年來，學(xué)校緊密圍繞市委市政府《關(guān)于進(jìn)一步支持杭州師范大學(xué)爭創(chuàng)國家“雙一流”建設(shè)高校的若干意見》，聚焦“頂天”“立地”，對(duì)標(biāo)“六個(gè)一流”，統(tǒng)籌推進(jìn)教育科技人才一體化發(fā)展。通過實(shí)施“登峰工程”，開展有組織科研，推進(jìn)以教育學(xué)、分子手性與生物醫(yī)藥交叉學(xué)科為重點(diǎn)的學(xué)科群建設(shè)，推動(dòng)不同學(xué)科間的深度交叉融合，為重大原始創(chuàng)新成果的產(chǎn)生提供土壤，并設(shè)立“交叉學(xué)科團(tuán)隊(duì)建設(shè)工程”專項(xiàng)資金，鼓勵(lì)學(xué)科交叉融合與標(biāo)志性成果產(chǎn)出。