近日，中國(guó)科學(xué)院院士、中科院生物物理研究所研究員閻錫蘊(yùn)課題組在Advanced Science上，發(fā)表了題為CD146 Associates with Gp130 to Control a Macrophage Pro-inflammatory Program That Regulates the Metabolic Response to Obesity的論文，首次報(bào)道了CD146分子在肥胖相關(guān)脂肪組織巨噬細(xì)胞促炎性極化中的作用，為肥胖引起的代謝綜合征提供了新的治療策略。

　　肥胖及其相關(guān)合并癥、2型糖尿病和心血管疾病是威脅生命的慢性疾病。大量證據(jù)表明，慢性炎癥在肥胖相關(guān)的胰島素抵抗等病理狀況中具有因果作用。脂肪組織巨噬細(xì)胞(ATM)在機(jī)體瘦的狀態(tài)下約占脂肪基質(zhì)部分(SVF)的5%，在肥胖期間則高達(dá)50%，被公認(rèn)為肥胖炎癥的關(guān)鍵貢獻(xiàn)者。巨噬細(xì)胞通常被歸類為促炎細(xì)胞(M1 細(xì)胞)或抗炎細(xì)胞(M2 細(xì)胞)。在肥胖過(guò)程中，巨噬細(xì)胞傾向于M1-極化，促進(jìn)脂肪組織的炎癥進(jìn)展，導(dǎo)致全身性胰島素抵抗;而逆轉(zhuǎn)M1向M2極化則與較少的炎癥、較低的體重、改善的胰島素敏感性和白色脂肪褐變有關(guān)。

　　課題組前期在Cell Research(2017)上發(fā)表的論文首次報(bào)道了CD146分子在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞泡沫樣細(xì)胞上的功能與機(jī)制，提示了CD146與巨噬細(xì)胞的促炎性極化有關(guān)。為了進(jìn)一步探究CD146是否調(diào)控巨噬細(xì)胞經(jīng)典的M1及M2型別轉(zhuǎn)化，課題組采用高脂誘導(dǎo)的肥胖模型探索CD146分子在脂肪組織巨噬細(xì)胞中的功能及機(jī)制。

　　本研究發(fā)現(xiàn)，CD146+巨噬細(xì)胞在肥胖脂肪組織中大量累積，并與體重增加、全身炎癥和肥胖引起的胰島素抵抗正相關(guān)。敲除巨噬細(xì)胞CD146基因或靶向CD146的抗體可減輕肥胖相關(guān)的慢性炎癥和代謝功能障礙。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，巨噬細(xì)胞CD146與IL-6細(xì)胞因子家族的受體信號(hào)復(fù)合物的共同亞基-糖蛋白130(Gp130)相互作用。CD146/Gp130的相互作用一方面競(jìng)爭(zhēng)性抑制IL-6誘導(dǎo)的STAT3信號(hào)活化(M2極化相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄因子)，另一方面激活JNK信號(hào)，上調(diào)表達(dá)M1相關(guān)炎癥因子與SOCS3-強(qiáng)大的STAT3信號(hào)抑制劑，雙管齊下，促進(jìn)ATM的促炎極化。抗CD146抗體破壞CD146/Gp130的相互作用，解除對(duì)IL-6信號(hào)的雙重抑制，使ATM轉(zhuǎn)向抗炎極化，從而減輕肥胖引起的慢性炎癥和代謝功能障礙。該研究闡明了高脂環(huán)境下的巨噬細(xì)胞極化機(jī)制，并為肥胖相關(guān)代謝綜合征的治療提供了新的治療靶標(biāo)。

　　研究工作得到北京市自然科學(xué)基金、國(guó)家自然科學(xué)基金和中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)的支持。